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第51屆會(huì)刊
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發(fā)布時(shí)間:2016-12-12
循證醫(yī)學(xué)模式在我國(guó)得到廣泛推廣,對(duì)推動(dòng)我國(guó)醫(yī)療行為規(guī)范化起到了積極作用。近年出現(xiàn)了國(guó)內(nèi)各專業(yè)各領(lǐng)域指南與共識(shí)的“高產(chǎn)期”,心血管內(nèi)科領(lǐng)域更是出現(xiàn)了“大躍進(jìn)”的態(tài)勢(shì)。如何堅(jiān)持患者利益和公眾健康第一的價(jià)值觀,把國(guó)際的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)、研究證據(jù)和指南與中國(guó)的具體醫(yī)療實(shí)踐相結(jié)合?如何把指南闡述的針對(duì)一個(gè)個(gè)群體的“共性”推薦作為一般性原則,用于指導(dǎo)醫(yī)生每天遇到的一個(gè)個(gè)同一疾病、不同情況的患者的“個(gè)性”與“特殊性”?如何透過(guò)現(xiàn)象,揭示問(wèn)題的本質(zhì)?如何堅(jiān)守住科學(xué)、道德和良心底線?是我們當(dāng)前面臨的重要問(wèn)題和嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。
一、盲目照搬照抄美國(guó)和歐洲指南的教條主義
2013年美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)(ACC)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)關(guān)于血脂異常的指南提出取消血脂干預(yù)目標(biāo),推薦高強(qiáng)度最大劑量他汀用于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD)二級(jí)預(yù)防的所有患者。2016年9月歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)和歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)發(fā)布的新指南,對(duì)于極高?;颊咭环矫嫣岢鰧⒌兔芏戎鞍啄懝檀迹↙DL-C)降至1.8mmol/L以下,又提出對(duì)基線LDL-C為1.8-3.5mmol/L的患者,將LDL-C從基線下降50%;同時(shí)提出對(duì)于急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)接受冠狀動(dòng)脈介入的患者要用高強(qiáng)度最大劑量他汀,把LDL-C從基線水平下降50%;還提出只有用至高強(qiáng)度最大劑量他汀后,LDL-C還不能達(dá)標(biāo)的患者才可考慮聯(lián)合使用依折麥布和PCK9抑制劑。
我們來(lái)看一下我國(guó)廣大ASCVD,包括ACS的患者,如果實(shí)現(xiàn)將LDL-C降至1.8mmol/L以下的目標(biāo),80%的患者僅需瑞舒伐他汀5-10mg/d;阿托伐他汀10-20mg/d和其他他汀的對(duì)等劑量。法國(guó)的80%ASCVD患者用的也是這一水平的他汀劑量。美國(guó)梅奧醫(yī)療中心最常用的他汀劑量也在這一范圍。
如果強(qiáng)調(diào)把基線LDL-C為1.8-3.5mmol/L的患者LDL-C都下降50%,就意味著每個(gè)患者只能用瑞舒伐他汀20mg/d(中國(guó)不允許使用40mg/d劑量)和阿托伐他汀80mg/d.
這個(gè)劑量在中國(guó)患者一不需要,更為重要的是不能耐受。在HPS2-THRIVE研究中,入組了1萬(wàn)多例中國(guó)ASCVD患者,結(jié)果明確顯示,接受中等強(qiáng)度辛伐他汀40mg/d,不僅LDL-C達(dá)標(biāo)率明顯高于歐洲患者,而且嚴(yán)重不良反應(yīng)(肝酶升高超過(guò)正常上限3倍、肌病、新發(fā)糖尿病等)是歐洲患者的10倍,程度也更為嚴(yán)重。有人說(shuō),這是辛伐他汀一個(gè)藥的問(wèn)題。那我們回顧一下歐美國(guó)家做的IDEAL研究,患者隨機(jī)分別接受阿托伐他汀80mg和辛伐他汀40mg,接受前者治療的患者不但預(yù)后終點(diǎn)無(wú)明顯差別,而且不良反應(yīng),包括嚴(yán)重不良反應(yīng)顯著增加。所有他汀的不良反應(yīng)都與劑量相關(guān),是一種“類”效應(yīng)。
為什么同種劑量他汀在中國(guó)和日本患者的不良反應(yīng)會(huì)如此多于重于歐美患者?中日分別做過(guò)的他汀藥代動(dòng)力學(xué)研究一致揭示,同等劑量的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀在中國(guó)患者的血液濃度顯著高于歐美國(guó)家。他汀的作用主要在于其和肝臟相關(guān)受體的結(jié)合,而它們的不良反應(yīng)都與血液暴露程度相關(guān)。日本沒(méi)有批準(zhǔn)阿托伐他汀80mg ,并且無(wú)論在臨床試驗(yàn)和臨床實(shí)踐中都堅(jiān)持使用中偏小的他汀劑量,非常安全有效。匹伐他汀正因?yàn)樵谌毡狙邪l(fā),才一直選用2mg/d左右的劑量,才成為至今唯一未發(fā)現(xiàn)有新發(fā)糖尿病的他汀。我認(rèn)為關(guān)鍵是劑量的選擇,如果劑量盲目增大,匹伐他汀同樣可能出現(xiàn)這一不良反應(yīng)。
ACS和PCI圍手術(shù)期突擊使用高強(qiáng)度最大劑量他汀基于小樣本、短時(shí)程、觀察替代終點(diǎn)的AMYDA系列研究,這根本不是高質(zhì)量評(píng)估預(yù)后終點(diǎn)的隨機(jī)臨床研究。更為重要的是我國(guó)和東北亞模仿這一系列研究的臨床試驗(yàn),均未看到預(yù)后終點(diǎn)改善。積極盲目照搬照抄歐美指南的醫(yī)生顧慮自己的研究結(jié)果陰性,在我國(guó)的研究中,將高強(qiáng)度最大劑量他汀用的時(shí)間明顯長(zhǎng)于歐洲研究,仍以失敗而告終。而且不少參與研究的醫(yī)院反映,患者耐受不了阿托伐他汀80mg/d,只好提前退出。因此,剛公布的中國(guó)血脂異常防治新指南和新修訂的ST段抬高型急性心肌梗死(STAMI)指南都一致不建議在ACS與PCI圍手術(shù)期短促突擊使用高強(qiáng)度最大劑量他汀。可就在中國(guó)血脂新指南定稿網(wǎng)上公布,雜志已排版期間,根據(jù)歐洲更新指南,又有人提出要修改中國(guó)指南,主要提出要修改的正是對(duì)ASCVD患者將LDL-C水平從基線降50%,ACS的PCI突擊使用高強(qiáng)度最大劑量他汀。這兩點(diǎn)其實(shí)要改的是一件事,即重提完全不適合中國(guó)廣大患者的阿托伐他汀80mg/d。這在中國(guó)患者除了前述不必要,不安全,而且明顯拉高醫(yī)療成本。歐美國(guó)家阿托伐他汀10mg與80mg同等價(jià)格,而中國(guó)的阿托伐他汀80mg價(jià)格是10mg的8倍。中國(guó)指南明確在ASCVD患者,包括ACS接受PCI 患者將LDL-C降至1.8mmol/L以下。
并且眾所周知,STAMI后患者有自然出現(xiàn)的LDL-C低谷期,這時(shí)再突擊使用阿托伐他汀80mg/d顯得極為不可思議。
他汀降LDL-C,防治ASCVD的主導(dǎo)地位并無(wú)人懷疑。只要能耐受他汀類藥物的ASCVD患者應(yīng)首先用他汀類藥物?!秶?guó)際循環(huán)》??l(fā)文故弄玄虛,提出“捍衛(wèi)”他汀的主導(dǎo)地位,好像有人反對(duì)他汀的主導(dǎo)地位。實(shí)際上,這篇文章完全是為某藥企發(fā)聲,它要誤導(dǎo)臨床醫(yī)生的是要在每一個(gè)患者只有用到某一他汀最大劑量不能耐受或還不達(dá)標(biāo)時(shí),才允許聯(lián)合用依折麥布等其他降膽固醇藥物,這正是上述我強(qiáng)調(diào)不合臨床實(shí)際的歐洲新指南的核心條文。
首先,如果貫徹中國(guó)新指南,大多數(shù)中國(guó)患者用中小劑量他汀即可把LDL-C降至1.8mmol/L以下。如中小劑量不能達(dá)到治療目標(biāo),他汀劑量倍增,降LDL-C療效僅為6%,而聯(lián)合依折麥布5-10mg,降LDL-C的效果可達(dá)到16%-20%。IMPROVE-IT研究就是針對(duì)ACS患者,開(kāi)始就用中等強(qiáng)度他汀聯(lián)合依折麥布10mg,可將LDL-C降至1.53mmol/L,預(yù)后明顯優(yōu)于LDL-C <1.8mmol/L
強(qiáng)調(diào)首先用阿托伐他汀80mg/d者,認(rèn)為RCT研究有80mg阿托伐他汀的證據(jù)。實(shí)際上,劑量是表面現(xiàn)象。我們要透過(guò)現(xiàn)象揭示事物的本質(zhì)。他汀劑量是科學(xué),更是游戲和陷阱!RCT對(duì)比的是阿托伐他汀80mg與10mg(或其對(duì)等劑量的普伐他汀40mg)兩個(gè)極端劑量或阿托伐他汀80mg對(duì)比安慰劑,得出的陽(yáng)性結(jié)果。其實(shí)質(zhì)是,只有兩個(gè)極端劑量的阿托伐他汀能拉開(kāi)兩組降LDL-C的幅度差別,還要回到他汀類藥物劑量倍增降LDL-C療效僅增6%的局限。只有用8倍的劑量才能拉開(kāi)降LDL-C療效的差別,體現(xiàn)出強(qiáng)化降LDL-C的預(yù)后差別;而在總死亡率已無(wú)差別。在IDEAL中,當(dāng)將阿托伐他汀80mg與辛伐他汀40mg(相當(dāng)于阿托伐他汀20mg)對(duì)比,結(jié)果就未能顯示減少預(yù)后終點(diǎn),因?yàn)閮山M間降LDL-C的差別不夠大,不足以改變預(yù)后終點(diǎn)。
一石激起千重浪。2013年底,ACC/AHA指南出臺(tái)后,僅美國(guó)一個(gè)國(guó)家就先后出現(xiàn)數(shù)個(gè)不同的血脂指南。國(guó)際上也出現(xiàn)了不同反響。ACC/AHA不僅在中國(guó),在美國(guó)也是難以落地的指南。歐洲的上一版指南相對(duì)較好,但新版指南是最混亂的一部指南。目前,最好的指南有三個(gè):1、中國(guó)血脂異常防治指南2016;2、2013年國(guó)際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)的血脂指南;3、美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)的指南。
總之,在我國(guó)臨床實(shí)踐中,要堅(jiān)持中國(guó)證據(jù),中國(guó)數(shù)據(jù),貫徹落實(shí)中國(guó)指南。⑴ 將LDL-C做為主要血脂干預(yù)目標(biāo);⑵根據(jù)危險(xiǎn)分層,將高、中、低?;颊叩腖DL-C分別降至<1.8 、<2.6、和<3.4mmol/L;(3)中國(guó)大多數(shù)患者(80%)用低中等劑量他汀類藥物即可達(dá)標(biāo);⑷必要時(shí)聯(lián)合用5-10mg依折麥布;⑸混合高脂血癥的患者,也可聯(lián)合使用非諾貝特。
二、商業(yè)利益干擾指南與共識(shí)的制定與解讀
我國(guó)在ACS和PCI圍手術(shù)期突擊使用阿托伐他汀80mg,后又改為40mg,本身就是藥物生產(chǎn)企業(yè)市場(chǎng)部策劃的推銷藥品方案。“序貫療法”就是企業(yè)市場(chǎng)部精心策劃的市場(chǎng)口號(hào)。在中國(guó)指南修訂過(guò)程中,直至最后一刻,企業(yè)都在幕后活動(dòng),施加對(duì)指南的影響。指南公布后,如何解讀落實(shí)指南,企業(yè)動(dòng)手很快,很出發(fā)出《國(guó)際循環(huán)》特刊,四處發(fā)放,混淆視聽(tīng)。
值得關(guān)注的是,企業(yè)在用商業(yè)利益影響指南時(shí),總是利用ACC/AHA和ESC這些國(guó)際有影響力的學(xué)術(shù)組織的指南條文說(shuō)事。似乎他們講的就是圣經(jīng),就要照搬照抄。
三、指南不貼近臨床,不接地氣
指南從模式到格式都是國(guó)外舶來(lái)品。話說(shuō)起來(lái)都洋腔洋調(diào)。什么III類適應(yīng)證是非適應(yīng)證;同一個(gè)治療手段,可同時(shí)列在IA、 IIa或IIb ,不同醫(yī)生從不同角度去和患者溝通,IIb的推薦也向患者正面推介。為什么不用中國(guó)的表達(dá)方式?如明確適應(yīng)證、相對(duì)適應(yīng)證、效果不明確、非適應(yīng)證或禁忌證。讓廣大臨床醫(yī)生一看就懂。
大量臨床實(shí)踐情況指南上沒(méi)有。越是復(fù)雜病例、疑難病例、危重病例,越?jīng)]有RCT證據(jù),指南上越找不到答案。
而且指南的條文過(guò)于刻板,沒(méi)有給面臨不同臨床情況的醫(yī)生留出更多選擇余地。例如,I 類抗心律失常藥物的致心律失常作用的CAST研究,研究對(duì)象是心肌梗死后、左室射血分?jǐn)?shù)下降的室性早搏或非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速的患者,那么,在心肌梗死后,左室射血分?jǐn)?shù)正常或沒(méi)有心肌梗死的穩(wěn)定性心絞痛患者的心律失常(如心房顫動(dòng))治療中能不能使用?沒(méi)有心力衰竭或心肌梗死的陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者,可不可以用一段胺碘酮,控制復(fù)發(fā)的局面,在胺碘酮毒副作用未發(fā)現(xiàn)前,及時(shí)更換為莫雷西嗪或普羅帕酮?我聽(tīng)一些專家給醫(yī)生講課,完全是刻板念指南的教條,根本不結(jié)合臨床實(shí)踐。
指南和共識(shí)的制定與解讀,一要堅(jiān)持公益,旗幟鮮明抵制商業(yè)利益干擾。二要反對(duì)教條主義,不盲目崇拜照搬外國(guó)版本,要結(jié)合中國(guó)的臨床實(shí)際,要有學(xué)術(shù)自信和臨床實(shí)踐自信;三要貼近臨床,接地氣,穿中國(guó)鞋,走中國(guó)路,為中國(guó)的患者服務(wù),圓中國(guó)的健康夢(mèng)。(原標(biāo)題:胡大一:我國(guó)的指南與共識(shí)制定與解讀中值得關(guān)注的問(wèn)題)